新冠病毒正在发生变异，疫苗是否仍然有效？

2020年8月16日环球网消息，据印度报业托拉斯报道，印度当地研究人员在东部奥里萨邦发现了73个新冠病毒毒株的新型变种。

 

马来西亚卫生部总监努尔8月16日表示，该国现有新冠肺炎确诊病例中确认了4例D614G变异毒株，并且，这一变异毒株传播速度可能比一般毒株快10倍。



病毒为何会突变？病毒突变是否会对尚未上市的疫苗造成失效风险？从哪几个方面评估疫苗的安全性？今天，宏微特斯结合公开资料和大家共同探讨上述问题。


 

01

新冠病毒为何会发生变异？

病毒的变异主要分为四大类，即基因突变、基因重组与重配、基因整合及病毒基因产物的相互作用，对于新冠病毒来说，目前公开的变异类型主要为基因突变，但无特定规律。

新冠病毒是一种包含接近3万个碱基的单链RNA病毒，病毒本身的增殖速度极快，RNA病毒与DNA病毒相比，在复制过程中更容易引入突变，所以在增殖过程中，常发生基因组中碱基序列的置换、缺失或插入，引起基因突变，而当遇到物理因素（如紫外线、γ射线）或化学因素时，也可诱发突变。由基因突变产生的病毒表型形状改变的毒株称为突变株。


新冠病毒彩色图像，图片来源：NIH

 

值得注意的是，与导致某些普通感冒的冠状病毒，以及导致艾滋病的HIV病毒相比，新冠病毒的突变速度并不快。

冰岛基因组公司deCode Genetics首席执行官Kari Stefansson表示，“我们已经发现了世界各地疫情的突变特征模型。”他说，“新冠病毒的一个特点是，它比艾滋病毒(HIV)或流感等其他病毒进化得更慢。到目前为止，亲缘关系最远的样本之间仅有40个差异。”

 

02

新冠病毒变异，会不会让疫苗失效？

首先，新冠疫苗的作用机理是让人体免疫系统产生针对新冠病毒抗原的中和抗体和细胞免疫反应。如果新冠病毒发生变异，理论上会让免疫系统产生的抗体无法识别和结合抗原蛋白（例如新冠病毒表面的刺突蛋白），从而让中和抗体失效。


全球COVID-19疫苗格局，图片来源于Nature

目前最多的新冠病毒突变为D614G的变异。今年3月份之前，携带有这个突变的各型病毒株还远没有成为全球主流，仅占全球所公布的病毒株测序序列的不到10%。在欧洲最早发现后不断扩散传播到北美洲、大洋洲、南美洲以及亚洲，整个3月，这个数字猛增到了60-70%。截止到６月底已经超过90%。因此，携带有这个突变的病毒株已经成为了传播的主要基因型。


新冠病毒主要突变类型及其分布情况，图片来源于Cell
 

在目前的疫苗设计方案中，中和冠状病毒抗体的主要靶标是刺突蛋白，它由S1和S2结构域组成。S1位于膜远端，并包含与细胞受体ACE2结合的受体结合区域(RBD)。S2在膜近端并且在膜融合中起作用。刺突蛋白的受体结合区域(RBD)是目前许多疫苗和疗法所重点针对的目标，值得注意的是，D614G并不位于RBD区域。同时，自然感染含有D614或G614的病毒产生的抗体可以交叉中和，因此目前来看，D614G突变不太可能对目前正在研制的疫苗的疗效产生重大影响。

不仅文献证实以上结论，最近公开的陈薇院士专访中，她也明确表示，“目前正在研发的重组新冠疫苗对已经发生变异的新冠病毒能够完全覆盖，一旦遇到新冠病毒变异、影响保护效果的时候，可以用现在的疫苗作为基础免疫，很快做一个针对性更强的疫苗对它进行加强免疫，就像是给软件升级打补丁一样。“


 

03

用什么指标来评价疫苗是否有效？

2020年8月13日，河南省疾病预防控制中心、武汉市生物制品研究所有限公司联合疫苗国家工程技术研究中心、中国生物技术集团有限公司、中国科学院武汉病毒研究所中国科学院特殊病原体重点实验室等机构联合于JAMA发表了一篇题为”Effect of an Inactivated Vaccine Against SARS-CoV-2 on Safetyand Immunogenicity Outcomes：Interim Analysis of 2 Randomized Clinical Trials“的文章，此文章公布了最近研发的新冠灭活疫苗的1期和2期试验的中期报告，从注射部位和全身反应症状的综合表现、抗体反应的动态变化等方面阐述了疫苗的安全性及免疫原性。


志愿者注射部位和全身反应症状的综合表现，图片来源于JAMA


 

关于注射部位和全身反应症状的综合表现这一评价指标，文献内阐述：注射后7天内，试验的320位参与者中有48位（15.0％）报告了不良反应，所有不良反应均为轻度（1级或2级），短暂且具有自限性，不需要任何治疗。注射后第8至28天未报告其他不良反应。

另一个预示疫苗接种效果的重要评价指标为抗体滴度，它是用来衡量某种抗体(antibody)识别特定抗原决定部位(epitope)所需要的最低浓度(也即最大稀释度)，一般表示为：仍能产生阳性结果的最大稀释度。

文献内阐述：在1期试验中，参与者随机分为3个疫苗剂量组（低、中、高剂量）和对照组（仅氢氧化铝（alum）佐剂），在经过三次接种的第14天，低剂量组的中和抗体几何平均滴度（GMT）为316（95％CI，218-457），中剂量组为206（95％CI，123-343），高剂量组为297（95％CI，208-424）。

在2期试验中，根据第1期实验选择中等剂量，并将参与者按注射时间随机分为2组（第1组：第0和14天；第2组：第0和21天）。结果显示第1组中和抗体几何平均滴度（GMT）为121（95％CI，95-154），第2组为247（95％CI，176-345）。

以上结果表明：间隔21天和28天注射可以产生更好的抗体反应。第2次注射后抗体滴度开始增加，第3次注射后抗体滴度进一步增加，这表明需要加强注射。然而，灭活疫苗的注射间隔和加强注射间隔的最佳时间仍不清楚，需要展开进一步研究。